Orvieto sorge su una rupe di tufo (ignimbrite di Orvieto – Bagnoregio), tra i 280 (Piazza Cahen) – 325 (S. Francesco) m s.l.m., che domina la valle del fiume Paglia, affluente di destra del Tevere e che proprio sotto la città riceve da sinistra il Chiani, la Chiana Romana proveniente dalla Valdichiana.
Attestata sin dal medioevo è la leggenda legata ad una profonda caverna posta su un isolotto del Lough Derg (Donegal), Repubblica d’Irlanda. Secondo la leggenda, la caverna era stata indicata da Cristo a San Patrizio, solito ritirarsi in preghiera nell’isola, affinché potesse mostrare le pene dell’Inferno ai fedeli più increduli, che vi si fossero avventurati sino a raggiungere il fondo. In cambio costoro avrebbero ottenuto la remissione dei peccati e l’accesso al Paradiso.
La caverna divenne meta di pellegrinaggio, sino a quando, nel 1457, papa Alessandro VI impose la chiusura della grotta.
La costruzione della chiesa fu avviata nel 1290 per volontà di papa Niccolò IV, allo scopo di dare degna collocazione al Corporale del miracolo di Bolsena. Disegnato in stile romanico da un artista sconosciuto (probabilmente Arnolfo di Cambio), in principio la direzione dei lavori fu affidata a fra Bevignate da Perugia a cui succedette ben presto, prima della fine del secolo,Giovanni di Uguccione, che introdusse le prime forme gotiche. Ai primi anni del Trecento lo scultore e architetto senese Lorenzo Maitani assunse il ruolo di capomastro dell’opera,celebre la sua facciata.